גדוליניום ב-MRI – האם הוא מסוכן לנו? MRI - בדיקות ואפליקציות

גדוליניום DTPA

גדוליניום DTPA

לאחרונה פורסמו ברחבי התקשורת ידיעות על כך שגדוליניום, חומר הניגוד המוזרק ב-MRI, מצטבר במוח. בכתבה זו אנסה לשפוך יותר אור על מהות העניין תוך הסבר מקיף על מהו גדוליניום, מהם סוגי חומרי הניגוד המבוססים עליו (GBCA) ועל אלו מחקרים אחרונים הידיעות מתבססות, ואשר עוררו את "הסערה" בעניין. חשוב לציין, אין הכוונה במאמר זה להרגיע או להפחיד אלא להציג את העובדות כפי שהן. המחקר המדעי הוא עולם בהתהוות, כל הזמן מתגלים דברים חדשים וזהו מעיין צילום של מה שקורה כרגע בתחום. כמו כן ישנו איזשהו קטע טכני בעוד מספר פסקאות שאולי לא יובן לכאלו שאינם מהתחום, אתם מוזמנים לדלג עליו ישר אל החלק של המחקרים ממש.

 

נתחיל בשאלה למה בכלל אנחנו מזריקים גדוליניום?

 

לפני שאתחיל, רק אציין שגדוליניום אינו מוזרק רק בסריקות MRI מוח (כפי שמשתמע מכתבות מסוימות בתקשורת הישראלית), אלא גם בסריקות MRI של איברי גוף אחרים לשם האדרת צלקות ניתוחיות, ממצאים גידוליים ועוד. ברוב המכונים נוהגים להזריק בכל בדיקות המוח, אך לא תמיד הדבר אכן הכרחי. כמו כן, מחקרים מעידים על כך שהגדוליניום אינו מצטבר רק במוח, אלא גם בעצמות, בעור ובאיברי גוף אחרים.

סיגנל הפרוטונים ב-MRI הוא סיגנל חלש ויש כל מיני דרכים לחזקו. אחת הדרכים היא בעזרת גדוליניום המאפשר לראות טוב יותר בעיקר פתולוגיות, אך גם מבדיל בין רקמות דומות, ואז מקל על הרדיולוגים בפיענוח.

גדוליניום (Gadolinium) הינו יסוד נדיר שקיים בטבע. מספרו האטומי בטבלה המחזורית הוא 64 וסימונו Gd. הוא לעולם לא נמצא בצורתו החופשית אלא בתוך מינרלים כמו גדוליניט, מונזיט ובסטנסיט. חשוב לציין שבצורתו הטבעית הגדוליניום הוא חומר רעיל, ולכן אם משתמשים בו בזמן סריקת ה-MRI, קושרים אותו לחומרים אחרים כדוגמת DTPA -Diethylene Triamine Pentaacetic Acid וכך מבטלים את רעילותו. הגדוליניום אז נקרא Gadolinium-DTPA. באופן כללי  חומרי הניגוד המבוססים על גדוליניום נקראים GBCA -gadolinium-based contrast agent.

 

מה בעצם עושה הגדוליניום?

 

הגדוליניום הוא חומר פאראמגנטי (paramagnetic material) . פאראמגנטיות היא צורה של מגנטיות המופיעה רק בנוכחות שדה מגנטי חיצוני; החומרים הפאראמגנטיים אינם מצליחים לשמור על המגנטיות שלהם ללא שדה מגנטי חיצוני. לאחר הזרקתו, הגדוליניום נספג ברקמות מסוימות ובשל שדות מגנטיים מקומיים שהוא משרה, הוא מקצר את זמני ה-T1 וה-T2 שלהן. בעקבות זאת, במהלך אותו TR שבו השתמשנו לפני ההזרקה, ייווצר סיגנל גבוה יותר. עם זאת, במשך אותו זמןTE   ייווצר סיגנל נמוך יותר. ההשפעה על התמונות תהיה סיגנל משופר בתמונת T1 ואיבוד סיגנל, או סיגנל מופחת, בתמונת T2. האפקט הזה נקרא האדרה, וליתר דיוק האדרה של חזרת הפרוטונים למצב הראשוני (proton relaxation enhancement) מאחר שהוא משפר את מהירותם של שיקום המגנטיזציה האורכית ודעיכת המגנטיזציה הרוחבית. מאחר שקל יותר להעריך הגברת סיגנל מאיבוד סיגנל, לאחר הזרקת הגדוליניום מבצעים סריקות של T1. הרקמות שספגו את הגדוליניום בצורה טובה יותר מואדרות והניגודיות בתמונה טובה יותר.

 

כיצד הגדוליניום עוזר לנו לאתר את הפתולוגיות?

 

הגדוליניום אינו חודר לתוך כל הרקמות במידה שווה. יש רקמות שקולטות אותו טוב יותר ואותן הוא מאדיר. למשל, הוא מצטבר יותר בתוך כלי דם של גידולים וכך מאפשר להבדיל בין גידול, שנראה בהיר יותר, לבין האזור הבצקתי (edema) שסביבו, שכמעט אינו מושפע ממנו ונראה כהה יותר. הגדוליניום מסוגל גם לעבור את מחסום הדם-מוח (Blood-Brain Barrier, BBB) , תכונה שעושה אותו יעיל גם בסריקות מוח.

 

לסיכום, הגדוליניום עוזר, בשל תכונת ההאדרה שלו, לקצר את זמןTR   ולכן מלבד שיפור היכולת לאבחן פתולוגיות בבירור, לאחר ההזרקה, הסריקות נערכות מהר יותר מהסריקות שלפניה.

 

האם הגדוליניום מסוכן לאדם?

 

בגדול לא. בסקירה שפורסמה ביולי 2015 הודיע ה-FDA שחומרי ניגוד המבוססים על גדוליניום (GBCA) הינם בטוחים לשימוש. בעדכון האחרון לסקירה זו (22.5.2017), מסרו ה-FDA שלא חלו שינויים בהמלצותיהם דאז.

בסקירה נבחנו כ-17 פרסומים מדעיים ודוחות אירוע שליליים הקשורים ל- GBCA שהוזרק לבני אדם ובעלי חיים, חלקם במשך למעלה משנה והתברר כי גדוליניום נשמר באיברים כגון המוח, העצמות והעור. הפרסומים מעידים שסוגים מסוימים של GBCA אשר מבנהם לינארי (linear GBCA) נוטים להישמר יותר במוח מאשר GBCA שמבנהו מקרוציקלי (macrocyclic GBCA). חשוב לציין שה-FDA הדגישו כבר אז שהם לא זיהו השפעות בריאותיות שליליות נרחבות הקשורות לשימור החומר במוח אך המליצו על הגבלת שימוש ב-GBCA כאשר אין צורך להשתמש בו.

ההשפעה הבריאותית הידועה היחידה הקשורה לנטייה של הגדוליניום להשתמר במוח ובגוף הינה מצב נדיר שנקרא NSF – Nephrogenic Systemis Fibrosis. בעברית תהליך פתולוגי זה נקרא לַיֶּפֶת כליתית מערכתית, כאשר ליפת היא פיברוזיס (תהליך פתולוגי של יצירת רקמת חיבור באיבר או ברקמה, בעצם צלקת, כניסיון של הגוף לתקן את עצמו מנזק הנגרם מחבלה, דלקת ועוד; רקמת חיבור זו פוגעת בתפקוד האיבר).

לַיֶּפֶת כליתית מערכתית, לפי הסקירה של ה-FDA לשנת 2015, יכולה להתרחש אצל קבוצה קטנה של חולי אי-ספיקת כליות. זוהי מחלת עור המתאפיינת בעיבוי של העור ואז בכאבים ובהגבלת תנועתם של המפרקים בתוך שבועות עד חודשים. פרסומים אחרונים, אשר נבדקים בימים אלו, מדווחים על מקרים של התקשות העור (פיברוזיס) בדומה ל-NSF גם אצל מטופלים בעלי תפקוד כיליתי תקין, אשר קיבלו GBCA במהלך סריקת MRI. בפרסומים אלו התברר שאצל חלק מהמטופלים הללו קיים שימור של גדוליניום בגוף.

בעקבות מחקרים אחרונים אלו, ה-FDA לא שינה את המלצותיו משנת 2015 להשתמש ב-GBCA רק כאשר יש באמת צורך להשתמש בו, אך מתכוון לבדוק את הפרסומים האחרונים ולנהל דיון מקיף בעניין. הוא הדגיש את חשיבות הוראה זו במיוחד כאשר מדובר בסריקות MRI לילדים, נשים בהריון ומטופלים בעלי אי-ספיקה כלייתית. הוא גם הורה למספר ספקי GBCA לינאריים לעדכן בתווית התכשיר את עצם העובדה שהוא נוטה להישמר ברקמות הגוף כגון המוח, העור ועוד. באותה דרך נהגו גם הרשויות המוסמכות בקנדה, באוסטרליה ובניו-זילנד, וכך גם הנחה משרד הבריאות הישראלי את מכוני ה-MRI בבתי החולים בארץ. בהקשר זה חשוב לציין שבארץ לא נתקלו עדיין בתופעות לוואי מהסוג שהוזכר בפרסומים האחרונים בתגובה להזרקת GBCA.

סוכנות התרופות האירופאית (EMA) גם היא לא זיהתה השפעות בריאותיות שליליות עם עצם שימורו של הגדוליניום בגוף, אך בניגוד ל-FDA, הוציאה המלצה על השעיית אישורי השיווק של מספר GBCA לינאריים, בגלל עצם העובדה שהם גורמות לשימור מוגבר של הגדוליניום בגוף לעומת GBCA מקרוציקלי. החלטה זו נמצאת כרגע בערעור ובדיקה נוספת.

התחום כרגע נחקר בניסויים רחבי היקף בבעלי חיים על מנת לראות את השפעותיו של שימור הגדוליניום במוח ובגוף, וגם להבין כיצד הגדוליניום נשמר ולא מופרש מהגוף- אך בכל מקרה, כרגע, נוכח מיעוט המקרים, אין מקום לדאגה. בכל זאת, במידה ונתקלתם בתופעות לוואי ראויות לציון אצלכם או אצל מטופליכם בתגובה להזרקת GBCA, ניתן ליצור קשר עם ה-FDA בכתובת האימייל- druginfo@fda.hhs.gov או לשלוח אלינו, אל פורטל ה-MRI הישראלי לכתובת האימייל info@mriportal.co.il ואנו נעביר אליהם.

 

 

ביבליוגרפיה

 

העידכון לסקירה משנת 2015 של ה-FDA (מאי 2017)

FDA Drug Safety Communication: FDA identifies no harmful effects to date with brain retention of gadolinium-based contrast agents for MRIs

 

הודעת ה-EMA האירופאי והשהיית מספר חומרי ניגוד GBCA לינאריים (אפריל 2017)

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Gadolinium-containing_contrast_agents/human_referral_prac_000056.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f

 

מחקר משנת 2017 אשר מצא ש-GBCA לינארי נוטה להצטבר יותר מ-GBCA מקרוציקלי

Bae S, Lee HJ, Han K,Park YW, Choi YS, Ahn SS, et al. Gadolinium deposition in the brain: association with various GBCAs using a generalized additive model. Eur Radiol 2017 Jan 12. doi: 10.1007/s00330-016-4724-5. [Epub ahead of print].

 

מחקרים אשר מצאו שהגדוליניום מצטבר בגוף

Kahn J, Posch H, Steffen IG, Geisel D, Bauknecht C, Liebig T, et al. Is there long-term signal intensity increase in the central nervous system on T1-weighted images after MR imaging with the hepatospecific contrast agent gadoxetic acid? a cross-sectional study in 91 patients. Radiology 2017;282:708-16.

Ichikawa S, Motosugi U, Omiya Y, Onishi H. Contrast agent-induced high signal intensity in dentate nucleus on unenhanced T1-weighted images: comparison of gadodiamide and gadoxetic acid. Invest Radiol 2017 Feb 11. doi: 10.1097/RLI.0000000000000360. [Epub ahead of print].

Miller JH, Hu HH, Pokorney A, Cornejo P, Towbin R. MRI brain signal intensity changes of a child during the course of 35 gadolinium contrast examinations. Pediatrics 2015;136:e1637-40.

 

מחקרים אשר מצאו קשר אנשים בעלי תפקוד כלייתי תקין עם רמות גבוהות של גדוליניום בעור לבין תופעות רעילות

Roberts DR, Lindhorst SM, Welsh CT, Maravilla KR, Herring MN, Braun KA, et al. High levels of gadolinium deposition in the skin of a patient with normal renal function. Invest Radiol 2016;51:280-9.

Semelka RC, Ramalho M, AlObaidy M, Ramalho J. Gadolinium in humans: A family of disorders. AJR Am J Roentgenol 2016;207:229-33.

Semelka RC, Commander CW, Jay M, Burke LM, Ramalho M. Presumed gadolinium toxicity in subjects with normal renal function: a report of 4 cases. Invest Radiol 2016;51:661-5.

 

מידע על Nephrogenic Systemic Fibrosis (אתר emedicine)

http://emedicine.medscape.com/article/1097889-overview